Кадр из фильма «Армагеддец» (2013), режиссёр Эдгар Райт
Человечество издревле употребляет внутрь этанол (действующий компонент алкогольных напитков), особо не задумываясь о его фармакологических свойствах. И зря. Этанол — вещество интересное и непростое. О том, как же оно действует на системы организма, и об особенностях нашей «внутренней химии» — в подробном научном рассказе
SUPERHIMIK.KROPOZIO.Итак, настала очередь поговорить о втором глобальном зле — алкоголе. Амнезия, вызванная зелёным змием, — широко известное явление с которым, правда, я, как ни стараюсь, всё никак не могу (и это, видимо, к счастью!) познакомиться.
Напомню, на всякий пожарный, что прежде всего мы будем рассматривать влияние алкоголя на явление долговременной потенциации (LTP), которое, правда, несколько пошатнулось [1], но, тем не менее, пока устояло, поскольку ничего лучшего взамен не придумали.
Этиловый спирт — очень интересное в фармакологическом плане вещество (а кто бы сомневался!). В виду того, что его обычные дозы намного превышают количества физиологически активных веществ, которые обычно принимает человек, неудивительно, что алкоголь действует на многие мишени. По ним и пройдёмся.
Традиционно эффекты этанола, основного действующего вещества алкоголя, связывают с тем, что он является позитивным модулятором постсинаптичских и/или экстрасинаптических рецепторов γ-аминомасляной кислоты типа А (GABAAR) [2, 3]. ГАМК, или γ-аминомасляная кислота, является, на ряду с глицином, тормозным нейромедиатором. Рецепторы ГАМК представляют собой ионные каналы, проницаемые для хлорид-ионов. При активации этих рецепторов под действием эндогенного нейромедиатора, т. е. ГАМК, ионный канал открывается, и хлорид-ионы поступают в нейрон. Происходит гиперполяризация (т. е. его внутреннее содержимое становится заряжено по отношению ко внешнему более отрицательно), в результате чего способность нейрона проводить нервный импульс существенно ослабляется.
Необходимым условием долговременной потенциации является активация нейронов, т. е. их возбуждение. Но если нейрон гиперполяризован, то долговременной потенциации не происходит, и памятный след не формируется. Этанол не активирует ГАМКергические рецепторы непосредственно, но он повышает время их нахождения в активированном состоянии, т. е. в состоянии, когда их ионные каналы открыты для тока хлорид-ионов.
KROPOZIOТакое объяснение влияния этанола на память было бы замечательным, если бы не одно но. Фишка заключается в том, что не все йогурты GABAAR одинаково чувствительны к этиловому спирту [4]. GABAAR состоит из 5 субъединиц, которые могут быть представлены 15-ю разновидностью. И хотя существует ряд правил, ограничивающих комбинации, всё равно число возможных вариантов велико [5].
С момента открытия субъединиц GABAAR ведутся исследования, цель которых — понять, какой именно тип рецепторов потенцируется этиловым спиртом при концентрациях, соответствующих «рабочему» содержанию спирта в крови. Некоторое время пальма первенства была отдана α4β3δ/α6β3δ-рецепторам [6], однако последующие экспериментальные проверки эту гипотезу не подтвердили, и в фаворе оказались α1/δ-GABAAR [7].
Понятное дело, что пока продолжаются изыскания, место связывания GABAAR с этиловым спиртом остаётся неизвестным, хотя народ картинки рисует [8] и на α6β3δ всё же настаивает, хотя, если глянуть, каково распределение α6-субъениц в гиппокампе, то такая настойчивость покажется странной [9].
Распределение α6-субъединиц рецепторов ГАМК в гиппокампе крысы. Источник: [9].
Однако это ещё далеко не всё. У такого ларчика как гиппокамп есть не один замок. Этиловый спирт модулирует не только работу рецепторов, вызывающих ингибирование, но и влияет на NMDA-рецепторы (NMDAR). Причём и в данном случае ситуация не является ясной на все 100 %.
Во-первых, этанол является парциальным неконкурентным антагонистом, правда, слабым, NMDAR, которые непосредственно отвечают за индукцию LTP [10, 11].
KROPOZIOВо-вторых, было обнаружено, что ингибирование NMDAR и LTP соответственно потенцируется нейростероидами, главным из которых является аллопрегнанолон. Такое потенцирование связано с тем, что нейростероиды являются сильными позитивными аллостерическими модуляторами GABAAR [12].
Судя по всему, именно по этому механизму действует такое вещество для вводного наркоза как предион, которое применяют, когда есть препятствия для использования барбитуратов [13].
Аллопрегнанолон (слева) и предион.
Эксперименты по изучению нейростероидов и этанола на NMDAR позволили выявить интересный факт. Оказалось, что этанол стимулирует выработку нейростероидов путём... активации NMDAR, хотя механизм, по которому происходит эта активация, пока не совсем ясен [14].
KROPOZIOТаким образом, негативное влияние этанола на память связано с тремя процессами: — подавлением активности NMDAR; — усилением активности GABAAR; — усилением синтеза нейростеридов, являющихся позитивными аллостерическими модуляторами GABAAR.
http://www.livejournal.com/magazine/354068.html
